A Hollywood, durant la nuit, Rita, une jeune femme, devient amnésique suite à un accident de voiture sur la route de Mulholland Drive. Elle fait la rencontre de Betty Elms, une actrice en devenir qui vient juste de débarquer à Los Angeles. Aidée par celle-ci, Rita tente de retrouver la mémoire ainsi que son identité.
A l’origine, Mulholland Drive devait être le pilote d’une série, et devait être diffusé sur la chaîne ABC. Cette première version de 1h59 a été coupée pour passer à 1h30. Lorsque sa diffusion télé a été annulée et qu’une sortie en salles a été décidée, David Lynch a dû tourner de nouvelles séquences. Le montage initial récupéré, le film est passé à 2h26.
À l’époque où Mulholland Drive était envisagé comme une série, son réalisateur, David Lynch, a été confronté à un refus strict de la part de la chaîne ABC pour diffuser le futur projet. La chaîne pensait dur comme fer que Naomi Watts et Laura Elena Harring, respectivement âgées de 31 et 35 ans en 1999, étaient trop vieilles pour jouer les stars à la télévision.
L’idée du scénario de Mulholland Drive est venue à l’esprit de David Lynch alors qu’il était en plein tournage de Twin Peaks. Il s’est notamment inspiré de l’un des personnages féminins de la série, Audrey Horne (Sherilyn Fenn), pour développer celui de Betty (Naomi Watts).
La Mulholland Road est une longue route sinueuse bordée par les montagnes californiennes des environs de Los Angeles. D’Hollywood aux canyons de Bel Air, elle offre un panorama imprenable sur Beverly Hills ainsi que tous les studios mythiques du cinéma américain. David Lynch, en véritable amoureux de Mulholland, a confié que cette route dégageait quelque chose de mystique et d’irréel lorsque la nuit tombe.
